市场 | Aduhelm获批后，多家药企重回阿尔茨海默病蓝海市场
6月8日，FDA通过加速审批通道批准了渤健/卫材的粉状蛋白抗体Aduhelm（通用名aducanumab）用于阿尔茨海默病（AD）的治疗。
关于FDA批准Aduhelm的决定，业内分歧的声音此起彼伏。
不少专家对此表示支持，像梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心的神经病学专家Ronald Petersen，他觉得批准的通过对阿尔茨海默病患者而言是希望的存在。而另一边反对的声音也不小。一些专家对批准表示担忧，他们认为几乎没有数据能支撑Aduhelm可以改善阿尔茨海默病患者的认知功能，这说明该药物的临床效益并不理想。
虽然Aduhelm获FDA批准存有争议，但该批准无疑是阿尔茨海默病研究领域一次重要的进展，推动了阿尔茨海默病治疗研究工作的发展，让市场上同类药物、疗法的开发前景备受期待。
同时也吸引了众多药企重回阿尔茨海默病这一潜在的蓝海市场。
在Aduhelm获批后不久，渤健/卫材又迎来好消息。6月24日，渤健/卫材宣布，用于治疗AD的人源化单克隆抗体lecanemab(BAN2401)获美国FDA突破性疗法认定（BTD）。
突破性疗法认定旨在加速开发和审评治疗严重、威胁生命的疾病的创新药，使开发商能够获得FDA更密切的指导，并有望获得优先审查的资格。
Lecanemab是一种在研的可靶向阿尔茨海默症患者抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体。 此次突破性疗法的认定，是基于针对856例经淀粉样蛋白脑内蓄积量确认的轻度认知障碍（MCI）和轻度阿尔茨海默病患者的代号为BAN2401-G000-201的治疗早期AD的II期研究结果。结果显示，在接受最高剂量lecanemab治疗后淀粉样蛋白的水平显著降低。
今年3月，该药物已经完成在早期阿尔茨海默病患者中的III期临床试验（Clarity）的患者注册，III期实验稳步进行之中。在该实验中，2021年3月注册的患者有1,795例，预计在2022年9月末获得主要评估项目指标。此外，针对尚无症状的脑内Aβ蓄积量水平已达临界值或阳性定义的临床前（潜伏期）阿尔茨海默病患者的lecanemab用药效果III期临床试验（AHEAD 3-45）也正在进行中。
6月25日，礼来的donanemab获BTD认定。Donanemab是一款在研的靶向被称为N3pG（一种修饰类型的β淀粉样蛋白）修饰的Aβ蛋白的抗体药物，FDA突破性疗法认定基于其II期临床试验TRAILBLAZER-ALZ，该研究旨在评估donanemab在早期症状性AD患者中的有效性和安全性。这些试验数据已在第15届国际阿尔茨海默病与帕金森病大会(AD/PD™ 2021)上进行披露，并已同步在新英格兰医学杂志上进行了发表。结果显示试验达到临床主要终点。预计于今年下半年提交BLA。
靶向Aβ以外的治疗方法同样出现进展。6月25日，百时美施贵宝（BMS）宣布以8000万美元买下Prothena Corporation研发的抗体药物PRX005在美国的独家授权。
当前已启动I期临床。在该项合作中，Prothena 将获得总计 2.3 亿美元，并有资格获得最高 1.6 亿美元的美国许可权费用、1.65 亿美元的全球许可权费用以及最高 17 亿美元的监管及商业化里程碑付款，总计达 22 亿美元。
Tau 是一种微管相关蛋白，它在 AD 患者的大脑中聚集和过度磷酸化，形成病理性神经原纤维缠结。Tau 缠结以及淀粉样蛋白 β 斑块是 AD 的典型病理特征。tau 病理的存在与 AD 中的神经变性和认知障碍及其在整个大脑中的进展模式密切相关。在临床前研究中，靶向 tau 微管结合区 (MTBR) 的抗体在阻断 tau 摄取与其造成的神经毒性上具有优势。
PRX005 即为针对微管结合区 (MTBR) 内的关键区域的抗 tau 抗体，旨在成为同类最佳。在动物模型中，PRX005 在体外和体内均表现出对细胞间传递和神经元内化的显著抑制，并在 tau 转基因小鼠模型中成功减缓了病理进展。
6月29日，先声药业宣布与德国专注小分子创新药开发的生物技术公司Vivoryon Therapeutics就阿尔茨海默病治疗药物达成区域战略合作，交易金额超过 5.65 亿美元。
根据协议，先声将获许在大中华地区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床Ⅱb期的靶向 N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat (PQ912)，和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。
Varoglutamstat是一种谷氨酰肽环转移酶 (QPCT) 的口服小分子抑制剂。该酶可催化一种具有神经毒性的分子N3pE淀粉样蛋白生成，这种蛋白不仅与AD 患者中广泛观察到的聚合成斑块的β淀粉样多肽有关，也会对阿尔茨海默病的其他病理因素产生不良影响，包括tau病理表现、神经炎症和突触功能受损。Varoglutamstat通过阻止这种有毒变体的形成，在疾病发病机制的早期发挥作用，因此具有预防神经元损伤的潜力。Varoglutamstat 目前处于临床Ⅱ期开发阶段。
PBD-C06 是一种处于临床前开发阶段的人源化、去免疫性IgG1抗体药物，其结构经专门设计可结合和去除大脑中的 N3pE 淀粉样蛋白。该抗体经优化后具有低免疫原性和低ARIA诱导效力，因而降低了抗体药物在治疗阿尔茨海默氏症时最主要的严重副作用。
阿尔茨海默病是一种致命性的疾病，会导致记忆力和其他认知功能的进行性下降。阿尔茨海默病引起的痴呆是最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%-80%。目前，全世界有超过5000万的痴呆患者，预计到2050年，这一数字将增至近1.52亿。全世界每年新诊断的痴呆病例近1000万，这意味着每3秒就会有1例新增病例，这极大地增加了社会和家庭的照料负担。
根据 Zion Market Research 报告显示，预计到 2024 年底全球阿尔茨海默病药物市场将达到 56.6 亿美元，这也让中外生物制药企业纷纷瞄准阿尔茨海默病研发新药。但由于阿尔茨海默病发病机理复杂，病因至今未明，让研发药物这条路远比想象的更艰难。Aduhelm的获批，无疑给致力于攻克阿尔茨海默病的药企带来了信心。
参考资料：
1.www.simcere.com
2.Alzheimer’s Association. Facts and Figures. 3.https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures. Accessed December 8, 2020.
4.Retrieved April 7, 2021, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1.
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